senescence | senescencja | starzenie się

Słowo senescence – w dosłownym tłumaczeniu „starzenie” – pochodzi od łacińskiego słowa senex co oznacza „starość”. W odniesieniu do długowieczności i zdrowego starzenia się (healthy ageing), senescencja oznacza stopniowe pogarszanie stanu zdrowia oraz funkcji organizmu, związane z wiekiem.

Można powiedzieć, że starzenie organizmu ludzkiego rozpoczyna się już po dwudziestym roku życia, w momencie szczytu siły fizycznej i trwa do końca życia.

Cellular senescence w dosłownym tłumaczeniu oznacza „starzenie komórkowe”. W momencie, kiedy komórki tracą zdolność do dzielenia się z powodu uszkodzeń DNA lub skracania telomerów, przechodzą transformację, której wynikiem jest zanik lub apoptoza. Starzenie się jest zatem komórkowym mechanizmem obronnym, który zapobiega niepotrzebnemu uszkodzeniu komórek. Jest to ważny mechanizm antynowotworowy.

Komórki ulegają samozniszczeniu, nazywanemu apoptozą. Jest to naturalny proces zaprogramowanej śmierci komórki w organizmie ludzkim. Dzięki niemu usuwane są zużyte lub uszkodzone komórki.
Innym mechanizmem jest wchodzenie komórek w okres zaniku (nazywanym senescencją).
Ostatecznym rezultatem jest śmierć komórki, która jest naturalną częścią funkcjonowania biologicznego i regularnie występuje w organizmach ludzkich.

W organizmie ludzkim starzenie komórkowe odpowiada m.in. za:
nieustanne zastępowanie uszkodzonych lub zużytych komórek nowymi,
zapobiega proliferacji potencjalnych komórek nowotworowych
sprzyja regeneracji tkanek.

SASP to prozapalny fenotyp sekrecyjny związany ze starzeniem, który pośredniczy w nie komórkowych, zarówno korzystnych jak i szkodliwych, skutkach starzenia. [1] Stanowi mieszaninę wydzielanych przez starzejące się komórki substancji (cytokin, chemokin, czynników wzrostu i proteaz). Skład tej mieszaniny zależy m.in. od czynników, które wyzwalają starzenie.

Wydzielane substancje ułatwiają komunikację z sąsiednimi komórkami oraz układem odpornościowym, wpływając ostatecznie na losy starzejącej się komórki.

Wydzielane przez komórki czynniki „ściągają” w ich pobliże komórki układu odpornościowego, ułatwiając w ten sposób ich eliminację. Ten mechanizm ma duże znaczenie w procesie supresji komórek nowotworowych. Ponadto ułatwiają one gojenie ran oraz regenerację tkanek.

Paradoksalnie czynniki wydzielane przez komórki wpływają na progresję nowotworzenia, poprzez wydzielanie substancji pobudzających np. tworzenie nowych naczyń dla guza. Ponadto przewlekłe zapalenie indukowane starzeniem komórek może wpływać na układową immunosupresję (czyli zahamowanie działania układu odpornościowego), a co za tym idzie sprzyjać rozwojowi chorób, w tym nowotworu. Może również prowadzić do uszkodzenia tkanek oraz zwyrodnienia związanego z wiekiem.

Jest to proces zmian struktury i pogarszania funkcji komórek. Starzenie organizmu można również określić jako okres, w którym zdolności organizmu do zastępowania uszkodzonych komórek nowymi stają się coraz mniej wydajne. Dochodzi do kumulacji starzejących się komórek. Skumulowane uszkodzenia organizmu zaczynają zakłócać jego zdolności do prawidłowego funkcjonowania.

Wraz z wiekiem wzrasta tempo „wytwarzania” starzejących się komórek
Skuteczność eliminacji starzejących się komórek spada wraz z wiekiem (niesprawność lub zmniejszona aktywność procesów naprawczych).

Starzenie przyczynia się do ogólnego spadku potencjału regeneracyjnego tkanek, który występuję wraz z wiekiem.
Innym mechanizmem może być generowanie przewlekłego zapalenia poprzez prozapalne czynniki, wydzielane przez kumulujące się w tkankach starzejące komórki. [2]

Wyróżniamy dwa rodzaje starzenia:
Starzenie replikacyjne,
Starzenie przyspieszone (SIPS – stress-induced premature senescence).

Jest to starzenie spowodowane skracaniem telomerów, czyli fragmentów chromosomów, znajdujących się na ich końcach i chroniących je przed uszkodzeniami w trakcie podziałów. Telomery ulegają skróceniu przy każdym podziale komórki. Starzenie w tym mechanizmie polega więc na utracie zdolności komórki do powielania materiału genetycznego (utracie zdolności do podziałów).

Teoretycznie tak.
Za utrzymanie długich telomerów w komórce odpowiada enzym zwany telomerazą.
W praktyce większość komórek organizmu ludzkiego (oprócz tkanek ulegających samoodnowiu), nie posiada aktywnej telomerazy.

Telomerazę posiadają komórki rozrodcze oraz komórki macierzyste. Do patologicznych komórek wykazujących obecność enzymu zaliczają się komórki nowotworowe.

Telomeraza zapewnia komórce zdolność do nieograniczonego wzrostu.

Starzenie przyspieszone jest procesem niezależnym od skracania telomerów. Może być indukowane:
• Stresem oksydacyjnym
• Onkogenami (czyli genami, które ulegając ekspresji powodują przekształcenie prawidłowej komórki w nowotworową)
• Czynnikami uszkadzającymi DNA np. promieniowaniem UV
Zachodzi ono w dużo krótszym czasie niż starzenie replikacyjne.

Starzenie przyspieszone dotyczy zarówno komórek prawidłowych, w których dochodzi do uszkodzenia DNA, jak i komórek nowotworowych, jako efekt np. chemioterapii. [3]

Do mechanizmów starzenia organizmu należą:
• Uszkadzanie cząsteczek,
• Zapalenie starcze (inflammaging).

• Stres oksydacyjny,
• Proces glikacji,
• Zaburzenia w obrębie mitochondriów.

Jest to stan zaburzonej równowagi między zawartymi w organizmie utleniaczami (głównie tzw. wolnymi rodnikami) oraz przeciwutleniaczami.

Wolne rodniki (inaczej reaktywne formy tlenu – RFT) to cząsteczki powstające w organizmie w wyniku wielu reakcji przy udziale tlenu, zawierające niesparowany elektron. [4]

W warunkach prawidłowego funkcjonowania organizmu pełnią one rolę mediatorów oraz regulatorów metabolizmu, m.in.:
• regulują aktywność innych cząsteczek,
• regulują ekspresję genów,
• regulują proces metylacji cytozyny w DNA, modyfikując epigenom,
• indukują apoptozę komórek,
• działają rozszerzająco lub kurcząco na ściany naczyń krwionośnych,
• biorą udział w procesach obronnych organizmu.[5]

Wzrost stężenia wolnych rodników z wiekiem zaburza ich regulacyjną rolę i przyczynia się do narastania procesu starzenia. Nasileniu ulegają reakcje oksydacji kwasów tłuszczowych, białek, cukrów oraz DNA, które prowadzą do zmian w strukturze tych związków oraz zaburzeń w ich funkcjonowaniu. Jednym słowem, wzrost stężenia wolnych rodników w organizmie przyczynia się do powstawania uszkodzeń w jego obrębie oraz powstawania towarzyszących chorób.

• Miażdżyca,
• Nadciśnienie tętnicze,
• Cukrzyca,
• Nowotwory.

Wraz z wiekiem ilość wolnych rodników w organizmie wzrasta.

• Palenie papierosów,
• Picie alkoholu,
• Spożywanie przetworzonych produktów,
• Niektóre leki,
• Pestycydy zawarte w żywności.

• Zanieczyszczenia powietrza,
• Promieniowanie UV,
• Długotrwały stres,
• Nadmierny wysiłek fizyczny.

Antyoksydanty to substancje zapobiegające procesom utleniania związków w organizmie. Do naturalnie występujących przeciwutleniaczy w organizmie należą:
• dysmutaza ponadtlenkowa (SOD),
• katalaza,
• peroksydaza glutationowa,
• peroksyredoksyna (PRX),
• beta karoten,
• foliany,
• kwas moczowy,
• witaminy A, C, E.

Wraz z wiekiem ilość antyoksydantów w organizmie maleje.

• Szybsze starzenie organizmu,
• Rozwój chorób związanych z wiekiem.

Tak. Podczas wysiłku fizycznego dochodzi do zwiększonej produkcji wolnych rodników. Jest to związane ze zwiększonym zużyciem tlenu podczas aktywności fizycznych. Powstawanie RFT będzie zależało od rodzaju wysiłku, czasu jego trwania, intensywności oraz częstotliwości.

Absolutnie nie. Udowodniono, że wysiłek fizyczny o umiarkowanej intensywności i długim czasie trwania wywołuje również wzrost potencjału antyoksydacyjnego organizmu. Możliwości obronne przed wolnymi rodnikami są sprawniejsze u osób trenujących. Aktywność fizyczna sprzyja zatem utrzymaniu równowagi między szybkością powstawania wolnych rodników, a możliwościami antyoksydacyjnymi.

• Regularny wysiłek fizyczny,
• Prawidłowa dieta (m.in. dzienne dostarczanie antyoksydantów z pożywieniem):
 bogata w owoce i warzywa (spożywane najlepiej na surowo),
 mleko i jego przetwory,
 orzechy,
 oleje roślinne,
 przyprawy bogate w antyoksydanty: imbir, kurkuma, cynamon, kardamon, goździki, oregano,
 siemię lniane,
 kakao,
 zielona herbata.

Glikacja to proces niekontrolowanego dodawania do białek, DNA i lipidów cząsteczek cukru, co prowadzi do zmian strukturalnych oraz funkcjonalnych w tych związkach.

Zjawisko glikacji zewnętrznej (poza organizmem) zachodzi w czasie przygotowywania posiłków, kiedy substancje poddawane są działaniu wysokiej temperatury.
Natomiast glikacja wewnętrzna zachodzi powoli i spontanicznie w organizmie człowieka. Jest ona głównym źródłem produktów końcowych tego procesu.

Wraz z wiekiem poziom glikacji zwiększa się. Do takich samych zmian dochodzi w cukrzycy oraz chorobach degeneracyjnych np. w chorobie Parkinsona czy chorobie Alzheimera.

Mitochondria to organella odpowiedzialne za produkcję energii w organizmie człowieka. Procesy w nich zachodzące wymagają obecności tlenu. [6]

Najczęstszymi przyczynami uszkodzeń mitochondriów są kumulacja mutacji oraz uszkodzenia mitochondrialnego DNA.

Dysfunkcja mitochondriów modyfikuje epigenom zmieniając metylację/demetylację cytozyny.

Kinazy mTOR to substancje regulujące/przekazujące sygnały o dostępności m.in. substancji odżywczych czy energii. Regulują również syntezę białek w organizmie. W sprzyjających warunkach włączają podziały komórek, natomiast w warunkach niekorzystnych (np. w stresie) uruchamiają procesy zatrzymując je.

Hamowanie aktywności kinaz mTOR:
• spowalnia proces starzenia organizmu,
• powoduje odmładzanie tkanek,
• u zwierząt doświadczalnych wydłuża życie,
• moduluje przebieg różnych chorób wynikających ze starzenia (spowalnia ich rozwój) – nowotworów, choroby Alzheimera, chorób sercowo-naczyniowych oraz chorób autoimmunologicznych.

Działanie takie posiada rapamycyna, która jest lekiem immunosupresyjnym, mającym zastosowanie głównie w transplantologii. Obecnie trwają poszukiwania substancji o analogicznym działaniu, z mniejszą ilością działań niepożądanych. [7]

Trwają liczne badania, mające na celu odkrycie mechanizmów zatrzymujących proces starzenia się ludzkiego organizmu.
Działaniami, które mają wpływ na spowolnienie procesu starzenia są:
• Przestrzeganie zdrowej diety – dostarczy ona potrzebnych składników odżywczych do naprawy powstałych uszkodzeń,
• Redukcja stresu – zapobiega uszkodzeniom wywołanym przez długotrwałe narażenie na działanie hormonów stresu,
• Unikanie kontaktu z uszkadzającymi czynnikami – m.in. promieniowaniem UV, toksynami, zanieczyszczeniami, co zapobiega uszkodzeniom tkanek,
• Regularna aktywność fizyczna – opóźnia proces starzenia, głównie dzięki działaniu przeciwzapalnemu (podczas skurczów mięśni wydzielana jest interleukina (IL6) – cząsteczka o kluczowym znaczeniu w procesach zapalnych, która osłabia zapalenie starcze i powstrzymuje rozwój starzenia),
• Zapobieganie chorobom.

Teoretycznie tak. Według tzw. „limitu Hayflicka” każda komórka ma określoną liczbę podziałów komórkowych, po których ulega apoptozie. U ludzi wynosi ona około pięćdziesięciu. [8] [9]

Do biomarkerów senescencji należą:
• Zatrzymany cykl komórkowy,
• Zmiany metaboliczne i morfologiczne komórek podlegających procesowi, np.:
 większy rozmiar,
 spłaszczony kształt,
 obecność wielu jąder,
 przerwaną otoczkę jądrową,
 zwiększony poziom wolnych rodników,
 zwiększoną liczbę lizosomów (organelli odpowiedzialnych za trawienie i degradacja białek, węglowodanów, tłuszczy oraz kwasów nukleinowych), a co za tym idzie zwiększony poziom beta-galaktozydazy, która uznawana jest za znacznik starzenia.
• reorganizacja chromatyny – części składowej chromosomów, stanowiących formę organizacji materiału genetycznego w komórce,
• zmieniona ekspresja genów,
• nabywanie SASP.